顾家源（
马德钟饰）、 谷慧庭（
宣萱饰）原是一对追求浪漫的年轻恋人， 二人一见钟情， 火速结婚。谁知顾家源、 谷慧庭尚未适应新婚生活， 便要肩负起监护、 管教五个不同年纪子女之重任， 以致二人迅即由新婚夫妻“三级跳”而成为五子的“父母”。由于源、 庭无论在性格、 工作、 适应、 以至对五子的管教方面均有所矛盾， 致使夫妻关系于不知不觉之间出现暗涌。
五子在顾家源、 谷慧庭照顾之下， 过着颇为开心快乐的生活。由于顾家源一直假借五子父亲之名， 与五子保持通信， 且利用先进的电脑技巧， 不时寄上五子父亲在非洲“工作”之生活照片， 加上庭亦分别在五子生日之时， 以五子父亲名义送上各种悉心挑选的生日礼物， 因此， 五子对于父亲参与“无国界医生”工作之事， 深信不疑。
《一屋两家三姓人》带出一个这样的主题：家庭角色中并没有特定的“性别分工”，在戏中有一个儿童合唱团，人生就好似合唱团，高音有高音的位，低音有低音的位，各有所长，组合起来就会很和谐。这部戏不是讲男女追求的戏，不会有太多感情的大起大落，它的着眼点是家庭和小孩子，感觉会舒服一点、亲情一点，适合普罗大众。
宣萱与
马德钟走“女强男弱”的模式，老公一身“师奶气”，老婆却是豪爽派的女强人，这样的组合令观众感到新鲜。（南方都市报评）